Bước đầu đánh giá kết quả điều trị u lympho ác tính không hodgkin bằng phác đồ R - chop tại bệnh viện TWQĐ 108

Nội dung text: Bước đầu đánh giá kết quả điều trị u lympho ác tính không hodgkin bằng phác đồ R - chop tại bệnh viện TWQĐ 108

1. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN BẰNG PHÁC ĐỒ R-CHOP TẠI BỆNH VIỆN TWQĐ 108 Nguyễn Thị Minh Phương* và CS TÓM TẮT Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp theo dõi dọc 20 bệnh nhân (BN) u lympho ác tính không Hodgkin (ULATKH) loại tế bào B có CD20 (+) nhằm đánh giá kết quả điều trị bằng phác đồ R-CHOP tại Bệnh viện TWQĐ từ 2010 - 2013. Kết quả: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) sau 3 chu kỳ là 60% và sau 6 - 8 chu kỳ là 85%. Tỷ lệ đáp ứng một phần sau 3 và 6 chu kỳ tương ứng 40% và 10%. 1 BN không đáp ứng điều trị sau 6 chu kỳ, đã tử vong sau 4 tháng điều trị bước 2. 19 BN hiện vẫn còn sống. Phác đồ R-CHOP bước đầu cho kết quả điều trị tốt ở BN ULATKH loại tế bào B có CD20 (+). * Từ khóa: U lympho ác tính không Hodgkin; Lympho B CD20 (+); Phác đồ R-CHOP; Đáp ứng điều trị. Preliminary results of RCHOP in treating non-hodgkin’s lymphoma at 108 Hospital SUMMARY Prospective, longitudinal follow-up intervention study was conducted on 20 non-Hodgkin's lymphoma patients to evaluate the results of R-CHOP for malignant non-Hodgkin's lymphoma B cells with CD20 (+) at 108 Hospital. Results: Complete response after 3 cycles was 60% and 85%, respectively after 6 - 8 cycles. Partial response after 3 and 6 cycles was 40% and 10%, respectively. There was one patient with poor response after 6 cycles and died after 4 months with second line therapy. Initial results of treatment by R-CHOP for B cells NHL, CD20 (+) achieved good results. * Key words: Non-Hodgkin lymphoma B cells with CD20 (+); R-CHOP regiment; Response. ĐẶT VẤN ĐỀ được coi là phác đồ chuẩn. Tuy nhiên, phác đồ này chỉ cho tỷ lệ đáp ứng 60% và U lympho ác tính không Hodgkin là bệnh lui bệnh lâu dài khoảng 40% (theo các ác tính của tế bào lympho, trong đó dòng nghiên cứu trong nước và quốc tế). Hơn lympho B chiếm > 80% các trường hợp. Vài nữa, ULATKH là bệnh dễ tái phát, càng về năm gần đây, với sự phát triển của kỹ thuật sau điều trị càng khó khăn [2]. Hiện nay, hóa mô miễn dịch (HMMD) có thể phát hiện điều trị ung thư nói chung và bệnh ULATKH được thụ thể trên màng tế bào lympho B nói riêng đã có nhiều bước tiến với sự ra (gọi là CD20). Bệnh ULATKH ban đầu đời của các thuốc điều trị nhắm trúng đích, thường đáp ứng rất tốt với hóa trị liệu, trong số đó có rituximab. Rituximab là một trong đó phác đồ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisolon) * Bệnh viện TWQĐ 108 Người phản hồi: (Corresponding): Nguyễn Thị Minh Phương (nmphuong@yahoo.com) Ngày nhận bài: 18/11/2013; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 13/1/2014 Ngày bài báo được đăng: 15/1/2014 233
2. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người, Chẩn đoán xác định ULATKH qua sinh thiết gắn đặc hiệu vào kháng nguyên xuyên màng hạch hoặc cơ quan ngoài hạch. Xét nghiệm CD20 có mặt ở tiền lympho bào B và lympho CD20 bằng HMMD bệnh phẩm sinh thiết. bào B trưởng thành, nhưng không có trên Đánh giá giai đoạn bệnh theo Ann Arbor tế bào gốc tạo máu, tương bào bình thường bằng CT-scan, MRI hoặc PET-CT. Phân hoặc mô bình thường khác. Kháng nguyên có loại mô bệnh học theo WHO. Phác đồ điều mặt ở > 95% u lympho không Hodgkin tế trị: rituximab 375 mg/m2 da truyền tĩnh mạch bào B. Khi rituximab gắn với CD20 của tế ngày 1; cyclophosphamide 750 mg/m2 da bào lympho B ở BN ULATKH sẽ khởi động ngày 1; doxorubicin 50 mg/m2 da ngày 1; các phản ứng miễn dịch gián tiếp làm tiêu vincristine 1,4 mg/m2 da (tối đa 2 mg) ngày tế bào B. Cơ chế tiêu tế bào gồm độc tính 1 và prednisolon 100 mg/m2 ngày 1 - 5. tế bào phụ thuộc bổ thể, độc tính tế bào Bảng 1: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều phụ thuộc kháng thể và gây chết tế bào tự trị (theo Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ - NCI). in vitro nhiên. Các nghiên cứu đã chứng minh rituximab làm các dòng u lympho tế bào B ở BN đã kháng thuốc nhạy cảm hơn với tác dụng độc tế bào của một vài thuốc hoá trị [3]. Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy CR Bình Bình Bình Bình thường thường thường thường thêm rituximab vào phác đồ CHOP đã cải Cru Bình Giảm > 75% Bình Bình thường thiện đáng kể tỷ lệ đáp ứng điều trị cũng thường thường hay không như kéo dài rõ rệt thời gian sống thêm của xác định BN ULATKH có CD20 (+) [3, 5]. Do vậy, PR Giảm > 50% Giảm > 50% Nhỏ lại Còn tồn tại Tái phát/ Mới hoặc Mới hoặc To Tái xuất chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm: tiến triển tăng lên tăng lên hơn hiện Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ (CR: Đáp ứng hoàn toàn; Cru: Đáp ứng R-CHOP ở BN ULATKH loại lympho B có gần hoàn toàn; PR: Đáp ứng một phần) CD20 (+) tại Bệnh viện TWQĐ 108 từ 2010 - Thời gian sống thêm không bệnh và sống 2013. thêm toàn bộ tính từ khi bắt đầu điều trị tới ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP thời điểm bệnh tiến triển hoặc tử vong, NGHIÊN CỨU hoặc tới thời điểm báo cáo (11 - 2013). 1. Đối tƣợng nghiên cứu. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 20 BN ULATKH loại lympho B có CD20 Bảng 2: Phân bố BN nghiên cứu theo (+), đồng ý điều trị phác đồ RCHOP. Loại tuổi, giới. trừ BN đã có xâm nhập hệ thần kinh trung ương, đã điều trị hóa chất trước đó, có các bệnh lý nặng khác kèm theo, có thai hoặc % Nam Nữ cho con bú. 16 - 40 2 2 20 2. Phƣơng pháp nghiên cứu. 41 - 60 3 9 60 Tiến cứu can thiệp, theo dõi dọc. > 60 1 3 20 Tổng số 6 14 100 200
3. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu 50,2 đã xơ hóa sau điều trị. Cả 20 BN được làm (trẻ nhất 16 và già nhất 71 tuổi). 80% BN có tủy đồ trước điều trị để khảo sát xâm lấn tủy có độ tuổi > 40. Tỷ lệ nam/nữ là 1/2. Kết quả xương và đánh giá tình trạng tủy xương này tương tự nghiên cứu của Nguyễn Trường trước điều trị hóa chất. Kết quả cho thấy, Sơn và CS tại Bệnh viện Chợ Rẫy là 52,5 đa số BN trong nghiên cứu thuộc giai đoạn tuổi và thấp hơn của Ying Huang ở Trung tương đối muộn (giai đoạn III 25% và IV: 45%). Quốc là 59 tuổi [1, 6]. Bệnh ULATKH thường Nguyễn Trường Sơn nghiên cứu trên 45 BN mắc với tỷ lệ cao ở độ tuổi > 50 [2]. gặp đa số BN giai đoạn sớm hơn (48,9% Bảng 3: Phân bố BN theo giai đoạn bệnh giai đoạn II, chỉ 20% ở giai đoạn IV) [1]. và loại tế bào. Từ năm 2010, bên cạnh phân loại cũ GIAI ĐOẠN BỆNH (n = 20) (%) (Working formulation), chúng tôi đã làm xét I II III IV nghiệm HMMD thường quy bệnh phẩm sinh Tại hạch 1 3 4 3 thiết để phân định được loại tế bào B, T hay NK... cho tất cả BN ULATKH. Xét nghiệm này Ngoài hạch 1 1 1 6 đánh giá được sự hiện diện của dấu ấn 2 4 5 9 Tổng số (10%) (20%) (25%) (45%) dòng tế bào B với CD20 (+). Kết quả cho thấy, 13/20 BN (65%) có loại tế bào B lớn Tế bào B lớn lan tỏa 1 2 5 5 lan tỏa, tiếp theo là loại hỗn hợp B lớn và nhỏ Tế bào B nhỏ 0 0 0 3 (4/20 BN = 20%) và B nhỏ (3/20 BN = 15%). Hỗn hợp B lớn Nghiên cứu của Nguyễn Trường Sơn và và nhỏ 1 2 0 1 CS gặp 97,8% loại tế bào B và 2,2% hỗn 2 4 5 9 hợp [1]. Tổng số (10%) (20%) (25%) (45%) Bảng 4: Đáp ứng điều trị phác đồ 11/20 BN biểu hiện tại hạch và 9/20 BN R-CHOP ngoài hạch. Đa số BN ở giai đoạn III (25%) và IV (45%). Chúng tôi đánh giá giai đoạn bệnh theo Ann Arbor, dựa vào vị trí hạch và tổn thương ngoài hạch qua thăm khám lâm Số Tỷ lệ Số Tỷ lệ sàng và chẩn đoán hình ảnh (CT-scan hoặc BN % BN % MRI trước điều trị, sau 3, 6 chu kỳ và theo Đáp ứng hoàn toàn 12 60 17 85 dõi mỗi 3 tháng sau điều trị cho 100% BN). Đáp ứng một phần 8 40 2 10 Từ năm 2010, Bệnh viện TWQĐ 108 có máy chụp PET-CT nên chúng tôi chụp PET- Không đáp ứng 0 0 1 5 CT cho 9/20 BN để đánh giá chính xác hơn Sau 3 chu kỳ R-CHOP, 60% BN đạt đáp giai đoạn trước điều trị và đáp ứng khi kết ứng hoàn toàn và 40% đáp ứng một phần. thúc điều trị, do PET-CT có thể phát hiện Sau 6 chu kỳ, 85% BN đáp ứng hoàn toàn những tổn thương kích thước rất nhỏ mà và chỉ còn 2 BN (10%) đáp ứng một phần. CT-scan hoặc MRI không phát hiện được 2 BN này chuyển xạ trị hỗ trợ. Tỷ lệ này hoặc tổn thương không tăng chuyển hóa do 236
4. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 tương tự của Nguyễn Trường Sơn (80%) CD20 (+) bằng mabthera phối hợp với và cao hơn của Bertrand Coiffier (76%) [2]. CHOP trên 45 BN (chia ngẫu nhiên, 22 8/40 BN đạt đáp ứng một phần sau 3 chu BN được điều trị RCHOP và 23 BN điều kỳ, tiếp tục điều trị đến hết 6 chu kỳ, 5 BN trị CHOP). Đánh giá hiệu quả điều trị triệt đáp ứng hoàn toàn, 2 BN u lympho tại xương căn sau 4 chu kỳ hóa chất. Sau đó, theo cột sống chuyển xạ trị bổ trợ, sau đó đã đạt dõi sống thêm. Kết quả cho thấy, tỷ lệ lui đáp ứng hoàn toàn và bệnh không tiến triển bệnh hoàn toàn của nhóm R-CHOP là cho đến thời điểm báo cáo. 1 BN giai đoạn 68,2% và nhóm CHOP là 34,8%. Có sự IVsA có biểu hiện tổn thương hạch nhiều khác biệt đáng kể về tỷ lệ CR giữa hai nơi và tại lách bệnh không đáp ứng sau 6 nhóm (p < 0,05). Tỷ lệ sống thêm toàn bộ chu kỳ R-CHOP, chuyển sang điều trị bước 1, 2 và 3 năm của nhóm R-CHOP là 90,9%, 81,8% và 77,3%. Trong nhóm CHOP, 2, nhưng sau đó bệnh tiến triển và tử vong tỷ lệ sống thêm toàn bộ tương ứng 91,3%, sau 4 tháng điều trị. 69,5% và 47,8%. Sự khác biệt sống thêm Cho tới thời điểm báo cáo, các BN đạt toàn bộ 3 năm giữa hai nhóm có ý nghĩa đáp ứng hoàn toàn được theo dõi định kỳ (p < 0,05) [7]. mỗi 3 tháng chưa thấy tái phát. Thời gian Bảng 5: Tác dụng phụ của phác đồ theo dõi trung bình 13,9 tháng (3 - 31 tháng) R-CHOP. (ngắn nhất 3 tháng và dài nhất 31 tháng). Tất cả 19 BN đạt đáp ứng hoàn toàn còn sống. Sống thêm không tiến triển bệnh và BN % sống thêm toàn bộ tại thời điểm 1 năm là Sốt do truyền 2 10 93,8%. Nghiên cứu của Bertrand Coiffier và Ngứa, nổi ban 3 15 CS ở BN ULATKH loại tế bào B lớn lan tỏa Buồn nôn, nôn 9 45 thấy tỷ lệ sống thêm 24 tháng không sự cố Độ III 10 50 là 57% và sống thêm toàn toàn bộ 70% [2]. Giảm bạch cầu hạt Pfreundschuh M nghiên cứu trên 413 BN Độ IV 5 25 ULATKH loại tế bào B lớn lan tỏa giai đoạn Nhiễm trùng 2 10 II-IV thấy sống thêm không sự cố 3 năm đạt Nhiễm nấm, virut 3 15 79% [5]. Nghiên cứu của chúng tôi đạt tỷ lệ Suy tim 1 5 sóng thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ cao hơn các nghiên cứu trên, do thời gian Chúng tôi cũng theo dõi tác dụng phụ theo dõi sau điều trị còn ngắn. Một nghiên của phác đồ R-CHOP thấy chủ yếu là cứu đa phân tích ở Trung Quốc của Lin về hạ bạch cầu hạt, trong đó độ III 50% và R-CHOP ở BN ULATKH giai đoạn 2004 - 2009, độ IV 25%, sau đó là buồn nôn, nôn (45%), mẩn ngứa (15%). 2 BN có nhiễm trùng với 7 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng phổi được điều trị kháng sinh ổn định tốt. trên 357 BN (178 BN nhóm R-CHOP và 179 Từ 2010, theo dõi chức năng tâm thu thất BN nhóm chứng), tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn ở trái tất cả BN điều trị phác đồ CHOP hoặc nhóm phối hợp rituximab với CHOP cao hơn R-CHOP trước điều trị, khi liều tích lũy hẳn CHOP (p < 0,00001) [4]. 2 doxorubicin đạt 300 mg/m da và sau kết Yuerong Shuang nghiên cứu về hiệu thúc điều trị mỗi 6 tháng bằng MUGA quả điều trị u lympho loại tế bào B có 237
5. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 (chụp xạ hình buồng thất gắn cổng điện tim) for all patients?. Hematology Meeting Reports. thấy 1 BN có EF trước điều trị 68%, sau đó 2007, 1 (4), pp.27-41 giảm dần trong quá trình điều trị. Đến chu 3. Boye T, Elter et al. An overview of the kỳ 6, BN này đạt đáp ứng hoàn toàn, nhưng current clinical use of the anti-CD20 monoclonal lúc đó EF giảm còn 50%. Chúng tôi đã antibody rituximab. Annals of Oncology. 2002, Vol ngừng điều trị và theo dõi. Sau 1 năm, 14, Issu e 4, pp.520-535. BN có triệu chứng lâm sàng suy tim mức độ nhẹ, EF 46%. BN được điều trị và theo 4. Lin TY, Zhang Hy. Comparison between dõi tại Khoa Tim mạch, hiện ổn định và EF R-CHOP regimen and CHOP regimen in treating luôn giữ ở mức 48 - 50%. naive diffuse large B-cell lymphoma in China: A multi-center randomized trail. AiZheng. 2005, Lin và CS so sánh tác dụng phụ ở 2 Dec 24 (12), pp.1421-1426. nhóm BN điều trị CHOP và R-CHOP thấy tỷ lệ biểu hiện tác dụng phụ tương tự giữa 5. Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, 2 nhóm là 65,6% và 67,7% (p = 0,859). Pettengell R. CHOP-like chemotherapy plus Các tác dụng phụ thường gặp là hạ bạch rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone cầu, sốt, ớn lạnh, nổi ban [3]. in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: A randomised controlled KẾT LUẬN trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2006, May, 7 (5), pp.379-391. Nghiên cứu 20 BN ULATKH loại tế bào 6. Ying Huang, Sheng Ye. Outcome of R- B có CD20 (+) được điều trị phác đồ R- CHOP or CHOP regimen for germinal center CHOP, bước đầu chúng tôi thấy phác đồ and nongerminal center subtypes of dffuse lrge này có hiệu quả tốt với tỷ lệ đáp ứng hoàn B-cll lmphoma of Chinese patients. The Scientific toàn sau 3 và 6 chu kỳ là 60% và 85%. 40% World Journal. 2012, Article ID 897178, p.7. BN đáp ứng một phần sau 3 chu kỳ. Tất cả 7. Yuerong Shuang, Daqian Ye. Observation BN đạt đáp ứng hoàn toàn đều chưa ghi of the curative effect of mbthera in combination nhận tái phát tại thời điểm báo cáo. Sống with the CHOP regimen in treating invasive thêm không tiến triển bệnh và toàn bộ tại B-cell lymphoma: A report of 45 cases. Chinese thời điểm 1 năm là 93,8%. Cần nghiên cứu Journal of Cinical Oncology. 2008, Vol 5, Issue 3, trên số lượng BN lớn hơn với thời gian theo pp.215-218. dõi dài hơn để khẳng định hiệu quả lâu dài của phác đồ R-CHOP. TµI LIÖU THAM KHẢO 1. Nguyễn Trường Sơn, Trần Thanh Tùng và CS. Đánh giá hiệu quả rituximab trong điều trị lymphoma không Hodgkin tại Bệnh viện Chợ Rẫy trong 5 năm (2007 - 2011). Tạp chí Ung thư học Việt Nam. Số 4/2012, tr.438-443. 2. Bertrand Coiffier, Jacques Tabacof. Aggressive non-Hodgkin’s lymphoma long-term survival 238
6. TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2014 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TRÌNH KHCN KC.10/11-15 239